胡亥登上帝位之前就害死了自己的長兄扶蘇。胡亥和趙高、李斯一起偽造了詔書送到在北面邊境戍守的扶蘇和蒙恬處，假詔書斥責扶蘇和蒙恬戍邊十幾年，不但沒立戰功，相反還屢次上書肆意非議朝政。扶蘇更是對不能回京城做太子而耿耿于懷、怨恨不已，所以對扶蘇賜劍自刎。蒙恬對扶蘇的行為不進行勸說，實為對皇帝不忠，也令自盡。

扶蘇聽了詔書，流著淚想要自刎，蒙恬畢竟比他有些經驗，勸他向皇上申訴，如果屬實再自刎也不晚，但扶蘇卻說：“父皇讓我死，還有什么可申訴的呢？”說完含淚自盡。而蒙恬卻據理力爭，不肯自裁，使者見他不聽從詔命，就將他投入陽周(陜西子長北)的監獄里。

做皇帝后，對其他眾多的兄弟姐妹更是殘忍有加，毫無人性。

胡亥屠殺自己兄弟最殘忍的是在咸陽市(市即古代城市中的商業區)將十二個兄弟處死。另一次在杜郵(今陜西咸陽東)又將六個兄弟和十個姐妹碾死，刑場慘不忍睹。將閭等三人也是胡亥的兄弟，最終也被逼自盡。

他們三個人比其他兄弟都沉穩，胡亥找不出什么罪名陷害，就關在了宮內。等其他許多的兄弟被殺后，趙高派人逼他們自盡，將閭他們對來人說：“宮廷中的禮節，我們沒有任何過錯。朝廷規定的禮制，我們也沒有違背，聽命應對，我們更沒有一點過失，為什么說我們不是國家忠臣，卻要我們自裁？”來人答道：“我不知道你們為什么被定罪處死，我只是奉命行事。”

將閭三人相對而泣，最后引劍自刎。在胡亥的眾兄弟當中，死得名聲好一點的是公子高。他眼看著兄弟姐妹們一個接一個被胡亥迫害致死，知道自己也難逃厄運。但逃走又會連累家人，于是下決心用自己的一死來保全家人的安全。他上書給胡亥，說愿意在驪山為父親殉葬。胡亥很高興，又賜給他十萬錢。

除了兄弟姐妹，胡亥對其他不聽話的文武大臣也不放過。首先迫害的是蒙恬兄弟倆，開始胡亥想繼續用他們兄弟倆，但趙高害怕他們對自己構成威脅，就向胡亥造謠說，秦始皇原來曾想立胡亥做太子，但蒙恬的兄弟蒙毅極力阻止，秦始皇這才打消了立他做太子的念頭。

胡亥卻信以為真，不但沒有釋放蒙恬，還將蒙毅也囚禁在代郡(河北省蔚縣東北)的監獄中。后來，胡亥派使者逼蒙毅自盡，然后又派人到陽周的監獄中逼蒙恬自殺，蒙恬開始不肯，聲辯說要見胡亥，請他收回詔命，使者不許，蒙恬見生還無望，只得服毒自盡。

對其他的大臣，胡亥在趙高的唆使下，也大開殺戒。右丞相馮去疾和將軍馮劫為免遭羞辱而死，選擇了自盡。在殺死大臣的同時，趙高將自己的親信一個個安插進去，他的兄弟趙成做了中車府令，他的女婿做了都城咸陽的縣令，都是要職，其他朝中的要職也遍布趙高的黨羽。

胡亥只知道自己享樂，對趙高的這些陰謀動作毫無防備，最終死在了趙高之手。