漢武帝晚年的昏聵、猜忌、疑神疑鬼，終于釀成了他執政后期最嚴重的一場禍亂——巫蠱之禍。

所謂“巫蠱”，指的是一種巫術，“巫”指的是祈求鬼神加害于人，“蠱”則是使人受迷惑，昏狂失去本性。用巫蠱之術害人的方式有很多：有的用桐木刻成仇人的形象，然后刺心釘眼，希望給仇人帶來禍患;有的假裝鬼神附體，借以欺弄或恐嚇他人……巫蠱本是一種荒唐的迷信風俗，但在蒙昧的古代，它卻是人人忌諱的致命妖術。漢朝“巫蠱”之風盛行，并從民間傳入皇宮，宮中一些妃子和宮女為了爭寵，也常用這種辦法詛咒別人。

漢武帝到了晚年，身體每況愈下，聽力和視力都有所下降，精神恍惚。他認為這是有人在暗中詛咒他，因此對“巫蠱”一類的妖術非常反感，一旦發現便嚴厲懲辦。于是，不少小人借此大做文章，陷害無辜。佞臣江充是漢武帝身邊的寵臣，平日里為非作歹，肆意妄為。正直的太子劉據對他的所作所為一直非常不滿。江充擔心太子即位后會懲辦自己，便向漢武帝進讒言道：“您的病不見好轉，是因為宮里有‘巫蠱’之氣詛咒您。”憤怒的漢武帝立刻派江充去調查，并下令按道侯韓說、御史章贛、黃門蘇文等一干小人協助江充。

江充帶人闖入太子宮中，四處搜尋、挖掘，但一無所獲。為了誣陷太子，江充趁人不注意，悄悄拿出事先準備好的木頭人，大肆宣揚說：“在太子宮中挖出來的木頭人最多，還發現了太子寫的帛書，上面寫著詛咒皇上的話，我們應該馬上奏明皇上。”太子備感冤屈，想去漢武帝避暑的甘泉宮當面解釋。太子少傅石德連忙勸說道：“皇帝原本就忌諱‘巫蠱’，您就是去了恐怕也說不清楚。況且皇帝現在遠在甘泉宮，家人都不允許去探望，是生是死都不清楚。

您忘了秦朝皇子扶蘇的教訓(指秦始皇死后，胡亥與大臣趙高、李斯秘不發喪，假傳圣旨賜死了扶蘇)嗎？現在不如先把江充這些人抓起來審問。”

太子聽完這一番話，不由緊張起來，立即命人去抓捕江充等人。江充被捕，以謀反的罪名被斬首示眾;按道侯韓說拒捕被殺;但御史章贛卻僥幸逃脫了。

章贛一口氣逃到甘泉宮，向漢武帝誣告太子謀反。盛怒之下的漢武帝不分青紅皂白，下令丞相劉屈率兵捉拿太子。太子見有人逃脫告密，自知禍事將至，趕緊面見母后衛子夫，詳細講述了事情的來龍去脈。衛子夫聽說漢武帝派兵來捉拿自己的兒子，立即下令打開未央宮的武庫，發放兵器給支持太子的百姓，并將京城的囚犯武裝起來，準備對抗皇帝的征討部隊。為了贏得京城官民的支持，太子昭告全城道：“皇帝在甘泉宮養病期間，奸臣作亂謀反，請大家與我合力剿滅叛軍！”

接著，太子又去征調胡人軍團與北軍，但胡人軍團早就接到了漢武帝的命令，準備鎮壓太子的叛亂。

北軍監護使任安則明哲保身，接受了太子的符節后卻閉門不出。一時間，文武百官與京城百姓也難辨是非，形勢一片混亂。

漢武帝的征討軍隊與太子的軍隊在京城大戰數日，雙方死傷數萬人。但太子的臨時武裝畢竟敵不過皇帝的正規軍，最終兵敗。太子帶著自己的兩個兒子倉皇逃出城，躲進了湖縣(今河南靈寶)的一個平民家里。皇后衛子夫在宮中上吊自盡。