1620年(天啟元年)，葉向高成為內閣首輔，孫慎行任禮部尚書，鄒元標任都御史;天啟二年，孫承宗入閣，兼掌兵部事，趙南星任都御史，第二年改吏部尚書。此外，高攀龍任左副都御史，楊漣也升至左副都御史，左光斗升至僉都御史。

開始，魏忠賢與這派官僚的關系還不太緊張。他敬重趙南星，在熹宗面前對他大加稱贊。二人并坐弘政門議事，趙南星鄭重告誡魏忠賢：“主上沖年，內外臣子，會各努力為善。”這話雖使魏忠賢心中不快，也還沒有到翻臉的程度。

1623年(天啟三年)，魏忠賢受命提督東廠，顧秉謙、魏廣微等選入內閣。顧、魏不斷受到言路的彈劾，不為清流所容。趙南星與魏廣微之父魏允貞是朋友，但他三拒魏廣微于門外，公開說魏允貞無子。魏忠賢需要外朝官僚的配合，不為清流所容的官僚也需要投靠魏忠賢，他們很自然形成一個政治派別。

1624年(天啟四年)四月，給事中傅櫆等上疏，稱左光斗、魏大中等與內閣中書汪文言互有來往。六月，楊漣疏劾魏忠賢，列數他迫害朝臣、迫害太監、迫害妃嬪、蓄養內兵、羅織獄案等罪狀，一共有二十四條，其他大臣也紛紛彈劾，不下百余疏。閹黨與東林黨的斗爭，進入公開的階段。從當時的形勢看，反對魏忠賢和閹黨的力量還很強大，無論哪一方都沒有必勝的把握。魏忠賢找到閣臣韓爐，希望他從中調解。韓爐不肯合作，其他大臣也不肯息戰。

魏忠賢只能依靠他和客氏擺布熹宗的能力。熹宗年少愛玩游戲，魏忠賢等人就引導他在陸地走馬行獵，在池中竅水瀉珠為樂，又利用他喜愛木工的特點，每在他手持斧鋸時奏事。在熹宗的眼里，國事遠不如他引繩削墨、營筑小室重要，他不等聽完，就說：“你看著辦吧。”魏忠賢逐漸把持朝政的議決權。

魏忠賢的同黨把反對派官僚開列名單，括入百余人，稱為邪黨，而將閹黨六十余人列為正人，以此作為黜陟的根據。給事中阮大鋮別出心裁，作《點將錄》，以《水滸傳》中的聚義領袖的名號排東林黨人，如天罡星三十六人：托塔天王李三才、及時雨葉向高、浪子錢謙益、圣手書生文震孟、白面郎君鄭鄖、霹靂火惠世揚、鼓上蚤汪文言、大刀楊漣、智多星纓昌期等;地煞星七十二人，有神機軍師顧大章、青面獸左光斗、金眼彪魏大中、旱地忽律游士任等。天啟四年七月，葉向高被迫去官。

此前，中官為了搜尋一個被緝拿的御史，闖入葉向高宅邸，鼓噪謾罵，這也是歷代首輔從未受過的大辱。十月，趙南星、高攀龍致仕，楊漣、左光斗削籍。

汪文言是魏忠賢打擊東林人士的重要人物。他不由科舉出身，初為縣變，豪俠機智。進入京城后，與太監王安傾心結納，在王安與內閣間進行聯絡。被葉向高器重，用作內閣中書，與楊漣、左光斗、魏大中及趙南星等都有來往。

魏忠賢痛恨楊漣、左光斗，必欲置之死地。他選擇汪文言這條線索，把他下詔獄，嚴刑拷訊兩個多月，要他供出楊漣等受賄情狀。汪文言很有骨氣，說：“以此蔑清廉之士，有死不承。”最后受刑氣絕。負責審獄的錦衣衛官許顯純自造獄詞，把楊漣等下獄。同時下獄的還有經略遼東軍務的兵部尚書熊廷弼。熊廷弼得罪過朝中權貴，又倡議放棄遼東，撤回關內，擔負有丟失國土的責任;而且有人傳言，楊漣彈劾魏忠賢的奏疏由他起草，于是他在劫難逃。魏忠賢認為，只以移宮一案定楊漣的罪，還難以讓人信服，牽涉的人員太少，如果以交通邊帥，收取賄賂定罪，則死有余辜。

1625年(天啟五年)八月，熊廷弼被殺頭棄市，傳首九邊。八九月間，楊漣、魏大中、左光斗、顧大章等人相繼死于獄中。受楊漣等案件牽連，被逮被殺的官僚還有多人。魏大中被逮，押解過吳縣時，吳縣人、吏部主事周順昌正在家中。他挽留魏大中，周旋數日，并結為親家。這是對魏忠賢的公然蔑視。魏忠賢派緹騎前去逮人，在蘇州引起騷亂。聚集的群眾為周順昌求情留命，擊斃堤騎一人，擊傷多人。

周順昌在獄中大罵許顯純，許顯純用銅錘擊打周順昌齒，他的牙齒全部脫落。周宗建罵魏忠賢不識一丁，魏忠賢令命用鐵釘釘他，又讓他穿上綿衣，用沸湯澆他，頃刻皮膚卷爛，赤肉滿身，不久斃命。在處理蘇州民變時，市民顏佩韋、馬杰、沈揚、楊念如和周順昌的輿隸周文元五人也被處死。他們被合葬在虎丘附近，墓碑題曰“五人之墓”。

高攀龍得到消息，自知不免，寫下遺表，于三月十七日凌晨從容赴水，終年64歲。崇幀初年得以昭雪，贈太子太保、兵部尚書，謚忠憲。遺著經后人整理為《高子遺書》和《高忠憲公集》。

高攀龍曾致書同年摯友袁可立道：“弟腐儒一，無以報國，近風波生於講會，鄒馮二老行，弟亦從此去矣”，其言猶未盡之厚望可見于筆端，從此袁可立這位力圖遠離黨爭多做事的正直大臣走上了對抗閹黨的前臺，每議事與閹黨針鋒相對。

1626年(天啟六年)十一月，袁可立抗疏說：“這難道不就是把帽子掛到神武門的時候么？”閹黨更加惱怒。派出大批爪牙對袁可立整日盯梢，但終因袁可立正直立朝，在朝中很有清望而無可乘之機。

適逢九卿公推舉袁可立為南京戶部尚書，再改兵部尚書參贊機務，于是被魏忠賢排擠出朝中，回到鄉里。魏忠賢以心腹劉廷元代袁可立掌南兵部，時北則崔呈秀為本兵，天下兵馬大權二人一手握定。

天啟六年，魏忠賢又殺害了周宗建、黃尊素、李應升等人，東林書院被全部拆毀，講學亦告中止。至此，東林黨被閹黨勢力徹底消滅，時東林“纍纍相接，駢首就誅”。

魏忠賢與東林黨的斗爭已超出朝廷的范圍，在社會上引起強烈的反響。魏忠賢在用刑獄對付反對派官僚的同時，還命其黨羽編纂《三朝要典》，重新記述和評價“三案”，為打擊異己制造輿論。魏忠賢的地位不斷提升，相當一部分官僚出于各種原因，向他靠攏，協助他控制局面，打擊反對派，他們被稱為魏黨或閹黨。