1937年“七七事變”后，王耀武的51師從漢中調(diào)往上海，參加著名的“八·一三”抗戰(zhàn)。51師堅(jiān)守在吳淞口附近以羅店為中心的陣地，阻止日軍從海上登陸，打破日軍從川沙登陸經(jīng)羅店直趨嘉定，并切斷京滬線的企圖，成為整個(gè)戰(zhàn)局的關(guān)鍵。日軍發(fā)揮海陸空協(xié)同作戰(zhàn)的優(yōu)勢(shì)，向羅店發(fā)動(dòng)多次猛攻，均被51師官兵擊退。王耀武巧妙地運(yùn)用夜戰(zhàn)，派出部隊(duì)強(qiáng)襲，先后擊斃日軍聯(lián)隊(duì)隊(duì)長(zhǎng)竹田和炮兵聯(lián)隊(duì)隊(duì)長(zhǎng)莫森，受到總部通報(bào)表?yè)P(yáng)。戰(zhàn)后將51師與58師合編成立74軍，以俞濟(jì)時(shí)為軍長(zhǎng)，之后74軍成為國(guó)民黨抗日勁旅，王耀武成為74軍的一員主將。

1938年7月，武漢會(huì)戰(zhàn)的前奏萬(wàn)家?guī)X戰(zhàn)役，日本人試圖逼近武漢，把106師團(tuán)送進(jìn)了包圍圈。但是日本人的戰(zhàn)斗力和裝備都強(qiáng)于中國(guó)軍隊(duì)，因此為了解救這個(gè)106師團(tuán)，避免它成為第一個(gè)在中國(guó)戰(zhàn)場(chǎng)被全殲的師團(tuán)，日本人也下了血本。反擊的時(shí)候，74軍負(fù)責(zé)主攻。第一天攻擊，就讓日本人傷亡慘重，殘部死守張古山。這個(gè)山山勢(shì)很險(xiǎn)，中國(guó)軍隊(duì)屢攻不下。俞濟(jì)時(shí)告訴王耀武：“張古山我不管了！反正兩天后，我要上張古山向薛岳（戰(zhàn)役指揮官）報(bào)告戰(zhàn)況！”旅長(zhǎng)張靈甫提議從絕壁上去，并且成功奪取了張古山主陣地。這一戰(zhàn)，日本人承認(rèn)的106師團(tuán)死傷就有3000人以上。74軍一舉成名。此戰(zhàn)后，王耀武成為74軍副軍長(zhǎng)，依然兼任51師師長(zhǎng)。1939年6月，蔣介石親自召見(jiàn)這位黃埔三期的名將，提升他為74軍軍長(zhǎng)（俞濟(jì)時(shí)升任第10集團(tuán)軍副總司令）。

1941年春，王耀武率部參加了著名的江西上高會(huì)戰(zhàn)。上高縣城為贛北重鎮(zhèn)，日軍侵占武漢后，贛北成了江南防線的第一線。日軍企圖摧毀贛江、撫河兩條流域間的中國(guó)軍隊(duì)，制定了“鄱陽(yáng)掃蕩計(jì)劃”，他們以?xún)蓚€(gè)師團(tuán)與一個(gè)混成旅團(tuán)約5萬(wàn)余人的兵力侵犯上高縣城。上高會(huì)戰(zhàn)至4月9日結(jié)束，歷時(shí)25天。此役中國(guó)軍隊(duì)斃傷日軍少將指揮官巖永、大佐聯(lián)隊(duì)長(zhǎng)濱田以下數(shù)千人，軍馬2800余匹，擊落飛機(jī)一架，俘虜日軍百余人，繳獲山炮、追擊炮10門(mén)及步槍千余支。上高會(huì)戰(zhàn)是一次頗為成功的殲滅戰(zhàn)，何應(yīng)欽稱(chēng)之為抗戰(zhàn)以來(lái)“最精彩之戰(zhàn)”，此役以74軍戰(zhàn)績(jī)最為卓著，戰(zhàn)后，74軍被授軍中最高獎(jiǎng)品——飛虎旗，王耀武本人亦受軍隊(duì)最高勛章。

1943年4月參加鄂西會(huì)戰(zhàn)，會(huì)戰(zhàn)結(jié)束后，王耀武升任第29集團(tuán)軍副總司令，仍兼74軍軍長(zhǎng)。同年11月，日軍糾集7個(gè)師團(tuán)約10萬(wàn)人進(jìn)攻常德，王耀武率74軍參加常德會(huì)戰(zhàn)。他率主力在常德東北地區(qū)與敵激戰(zhàn)，常德被日軍陸、空軍及坦克優(yōu)勢(shì)火力猛攻16天，全城夷為平地。堅(jiān)守常德城的部隊(duì)是74軍57師，師長(zhǎng)余程萬(wàn)。8000人只有100人生還，余皆戰(zhàn)死。王耀武率51師反擊，在友軍的配合下，經(jīng)過(guò)6天激戰(zhàn)，終于收復(fù)了常德城。這一戰(zhàn)深得蔣介石的贊賞，稱(chēng)贊王耀武善于帶兵，有指揮才能。戰(zhàn)后蔣介石在南岳召見(jiàn)他，備加獎(jiǎng)勵(lì)。1944年2月，蔣介石提升王耀武為24集團(tuán)軍總司令，下轄第73、74、79、100軍4個(gè)軍10萬(wàn)人。

一年之后，第24集團(tuán)軍改編成第4方面軍。王耀武以一個(gè)黃埔三期的淺資榮登第4方面軍司令官寶座，與盧漢、張發(fā)奎、湯恩伯等老將平起平坐，其破格越升之速，在軍界殊為罕見(jiàn)，令同輩望塵莫及。在第4方面軍任上，王耀武指揮了對(duì)日的最后一戰(zhàn)——芷江戰(zhàn)役。此時(shí)王耀武率18軍、73軍、74軍、100軍及湖南省吳奇?zhèn)ニ时０膊筷?duì)共約30萬(wàn)兵力迎擊敵人，王耀武部則以逸待勞，給敵人以迎頭痛擊，初戰(zhàn)即獲勝利，打死打傷日軍5000余人。戰(zhàn)役歷時(shí)近兩月，日軍多次進(jìn)攻均被擊退，后來(lái)中國(guó)軍隊(duì)從防御轉(zhuǎn)入進(jìn)攻，日軍狼奔豕突，潰不成軍。戰(zhàn)役結(jié)束后，計(jì)傷斃敵28174人，俘敵軍官17人，士兵230人，戰(zhàn)馬347匹，火炮24門(mén)，機(jī)槍100挺，步槍1300余支，其他戰(zhàn)利品20余噸，湘西會(huì)戰(zhàn)雪峰山戰(zhàn)役的勝利是王耀武的得意之作。正是這一戰(zhàn)役的成功，不久他被選為國(guó)民黨中央執(zhí)行委員，這是一般黃埔同學(xué)望塵莫及的。當(dāng)時(shí)他年僅40歲。1945年9月初，王耀武作為長(zhǎng)衡地區(qū)受降長(zhǎng)官，接過(guò)了日本第20軍指揮官坂西一良中將呈上的指揮刀。這是王耀武最輝煌的時(shí)候，他的74軍被譽(yù)為“抗日鐵軍”。